上田太郎的努力：漢方藥制成顆粒劑簡史
1967年6月，日本小太郎漢方制藥公司所開發的5類6種漢方顆粒劑，在沒有臨床檢驗數據的情況下進入日本醫療保險體系，首次被官方政府認可。對于日本漢方界而言，這是一件具有劃時代意義的歷史事件。那么小太郎公司是如何從一個資本金只有50萬日元的小公司逐步發展壯大的？市場銷售的顆粒劑藥物又是如何開發成功的？筆者在查找小太郎公司研制漢方顆粒劑的資料中發現，開發過程中最關鍵的人物是社長上田太郎。他的運籌帷幄、廣交益友、謙虛好學、用人不疑以及堅定的信念和清晰的思維，使得各個環節逐步推進，最終獲得成功。本文在簡述小太郎公司發展概況的基礎上，將重點圍繞上田太郎的人生和交友經歷，對公司開發市場銷售顆粒劑的歷程加以分析。
日本小太郎漢方制藥公司開發的漢方顆粒劑
一、小太郎漢方制藥公司發展概況
小太郎漢方制藥公司是日本首家市場營銷漢方顆粒劑的機構。公司源于上田忠太郎在1929年創辦的小產業，主營上田黑燒（炭燒）。關于上田忠太郎的生平，未查到確切記載，但了解到他最初是在家鄉關西奈良縣創業，后到大阪從事經營。1915年，長子上田太郎出生。1946年，58歲的忠太郎因胃癌離世。由此反推，上田忠太郎應出生于1888年左右。父親去世時，上田太郎31歲，作為長子，傳承家業是其必然選擇。
為了更好地謀求發展，1952年1月，上田太郎申請建立了公司“株式會社上田黑燒屋”，并擔任首任社長，這是小太郎公司前期成立的正式時間。1957年，公司更名為“小太郎漢方制藥株式會社”。從建立至今，已有72年的歷史。關于小太郎公司的命名，還有一段來歷：上田太郎的家鄉位于三重縣和奈良縣交界處，那里有一處美景，名為香落溪，其中排列首位的景觀名為小太郎巖，至今仍是民眾觀賞紅葉的著名景點。根據醫史學者石原明先生建議，上田太郎突破傳統觀念，開辟全新思維模式，建立了有現代化元素的公司，但為了表達他對故鄉的眷念，仍在名稱中保留了舊稱“小太郎”三字。
1957年小太郎公司剛成立時僅有4個機構，即制造部（9人）、銷售部（18人）、管理部（6人）、研究部（3人），總計36人。當時總部遷到大阪著名的藥物一條街——道修町，并在距離不遠處的中津（關西商業中心梅田附近的地名）附近，設立了產品制造工廠和生藥生理化學研究所，同時還在梅田開設了產品直銷店。自公司建立起，上田太郎“讓漢方更多、更好地造福于人”的名言成為了指導公司發展的社訓。在上田太郎管理下，公司從1946年起，經歷了草創、成長、躍進、安定、飛躍等不同時期，開創了日本首家商業制作銷售漢方顆粒劑的輝煌征程，產品還進入了以西醫學為主流的醫療保險用藥體系，成就了為后世稱道的業績。但上田本人卻在1976年時身體出現異常，于是，1981年，66歲的上田太郎選擇了退休，將重任逐步移交給大女婿鈴木五郎。1985年10月23日，病榻中的上田太郎獲得了來自大阪府知事的表彰獎狀，贊其“多年來從事藥物開發，為保健衛生事業做出了顯著功績”。遺憾的是，十幾天之后的11月10日，他因急性心衰離開人世，享年70歲。
鈴木五郎是上田太郎培養的優秀接班人，1940年出生，1963年畢業于東京藥科大學，同年進入小太郎公司工作。1968年與上田太郎長女康子結婚，育有二男一女。1973年成為董事，1979年出任副社長，1991年擔任公司第二代社長。1994年10月21日，與首任社長相同，他也獲得了來自大阪府知事的表彰獎狀。但同樣遺憾的是，2008年3月15日，鈴木五郎因淋巴癌惡化突然去世，年僅68歲。根據資料記載，在鈴木五郎執掌公司期間，到2001為止，小太郎公司業務部門擴展至5處：東京、仙臺、名古屋、廣島、福岡，從業人員增至275名。
繼承鈴木五郎事業的是長子鈴木一平，其出生年月未見記載，于2016年6月24日上任為第三任社長。另外，從公司網頁中可以了解，截至2022年3月末，小太郎公司共有員工374名，資本金從最初的50萬日元到2022年的5億7000萬日元，銷售額為74億6200萬日元，利潤為18億8600萬日元。公司現銷售有醫療用藥88種，非醫療處方藥208種，化妝品、健康食品等8種。
可以說，公司能在日本漢方顆粒劑銷售市場中占有一席，與上田太郎及其后繼者的努力是分不開的。
二、上田太郎制作顆粒劑的緣起及與漢方名醫的交往
上田太郎接手家族企業后，為何會考慮生產顆粒劑？其思維主要受到了哪些啟發？他是怎樣著手與著名漢方臨床專家交往，從而堅定了制作“服用方便”的漢方制劑信心？
（一）“奶粉說”創新思維的產生及源自藤平健的支持
上田太郎之父上田忠太郎經營的家族產業中，主要產品的原材料取自日本動物生藥、民間藥，當時是將各種物品以炭化形式加工后銷售。由于受到戰爭和大地震的影響，這一產業曾遭受火災，維持不易。父親去世后，子承父業的上田太郎挑起重擔，在1952年建立了“株式會社上田黑燒屋”。當時公司依靠銷售“盒裝蝮蛇”（主治胃腸疾病、肝臟疾病、結核等）制劑，獲得了一定收益。圍繞主產品“蝮蛇”，隨后還開發了雙龍湯、地龍湯、犀角湯等，并在大阪道修町中設有專賣店，在銷售業績等方面取得了較好的成果。此時上田并沒有滿足，他逐步開始思考公司的未來發展。
當時，民眾對漢方藥的普遍印象是服用不方便，攜帶困難，口感不佳，并認為小太郎公司是一家以漢方煎劑制品為核心的企業。為了改變以往的慣性思維，謀求更廣闊的發展，上田提出了一項全新的構想，即要生產一種能簡單服用、攜帶方便的漢方藥，并形容這種產品性狀類似于嬰兒配方奶粉。在上田想法出現之前，早在1944年，原畢業于東京大學醫學部，后在東京同愛紀念醫院東亞治療研究所任所長的板倉武已成功開發了顆粒劑；1947年，武田藥品工業株式會社研究所渡邊武與后藤實二人，聯名在日本藥學會支部例會上交流了關于“漢方制劑煎出法的研究”的論文，首次公開提純漢方藥的基礎實驗方法。后來，關東地區著名經方研究者藤平健提及對漢方制劑的思考：“從牛奶中提純奶粉，從煎劑中制作提取物，什么時候這個時代一定會到來的。”這一說法發表于1955年第2期的《漢方臨床》。
雖然當時這些想法并沒有被日本漢方界長年應用湯劑治療的人們所理解，但上田太郎卻敏銳地察覺到了其中蘊藏的生機。他心中的夢想是將來應該是在煙酒和點心店都能隨意購買到漢方藥。將漢方藥予以精良制作，如同奶粉一般顆粒化的信念，當時已經深深根植于他的腦海中，“奶粉狀”漢方藥成為上田太郎新的奮斗目標。之前公司成功制作蝮蛇制劑時，上田太郎就想到了這一點。那么此想法是否與藤平健的意見相關呢？僅從目前的資料中無法確認時間細節，但不能否認曾經產生過影響，因為在小太郎公司成立25周年（1977）的紀念文集中，刊登有藤平健的一段評價：“這種顆粒劑的出現，讓被治療側和實施治療側雙方，都能享受到便利，其恩惠是無法估量的。也正因如此，之后新廠家才能如雨后春筍般涌現。”藤平健對小太郎公司的產品給予了很高的肯定。
藤平健（1914-1997），1936年考入千葉醫科大學（現為千葉大學醫學部）學習。期間，兄弟、姐妹相繼因肺結核去世，給了他很大打擊。在大學學習期間，自己也因患肋骨骨質疏松癥，經友人介紹與和田啟十郎（《醫界的鐵錐》作者）之子和田正系相識。之后，和田正系又推薦奧田謙藏為其治療，并于5個月后完全治愈。于是二人開始共同跟隨奧田謙藏學習漢方醫學。1938年，在學期間的藤平健創立了千葉大學東洋醫學研究會（后東洋醫學會的前身）。1950年，又參與籌備創立了“日本東洋醫學會”，并擔任理事。1963年，藤平健當選為日本東洋醫學會第5代理事長（1963-1964年度），1973年成為日本東洋醫學會的評議員。1977年6月，他擔任第28屆日本東洋醫學會年會主席。直至1997年4月去世前，他每年都在東洋醫學會講演，是日本東洋醫學界很有影響力的人物。
上田太郎曾言：“雖然我對漢方藥有一些實際經驗，但對于漢方醫學幾乎一無所知。包括山元章平先生在內的諸位老師都手把手地教我，并鼓勵我使用新方法，使我吸收了新知識，也堅定了信心。”“感謝日本東洋醫學會的各位先生、各大學和生藥學會的各位專家，他們都在默默無聞地支持我。我這樣做的基礎和前提，是因為民眾強烈要求能用到不費事、效果好的藥物。”省心省力、效果好，就像媽媽給嬰兒服用奶粉一樣方便，這種思維的指導、社會的需求以及醫藥行業人士的鼎力支持，為上田太郎的成功奠定了思想和物質的雙重基礎。
（二）具有革新思維的石原明
在上田太郎開發顆粒劑的過程中，石原明發揮了重要作用。1955年起，上田開始頻繁地拜訪當時日本漢方醫學界的著名人士，特別是在關東地區的活躍人士。夏季某日，他專程前往東京，邀請時任橫濱市立大學的副教授石原明和著名的漢方大家矢數道明在東京都神樂板“愛川”料理店聚餐，共商漢方藥制劑化的前景。石原明當時31歲，他以敏銳的思維坦言要想走現代化之路，首先需要改社名。這一建議很快被上田采納。1957年2月，公司正式改名為“小太郎漢方制藥株式會社”。
石原明（1924-1980），日本東洋醫學研究者，橫濱著名漢方醫學機構溫故醫會的積極組織及參與者，畢業于日本大學醫學科，1952年獲醫學博士，曾任橫濱市立醫學專門學校教師，后為橫濱市立大學醫學部專任講師、副教授，為東洋醫學的發展做出了許多努力。1950年日本東洋醫學會成立時，他也是出席見證人之一，并且長期活躍于學會活動中，每月都組織一次例會，召集大家研究漢方醫學。石原明出版有《漢方》《醫史學概說》《日本醫學》《看護史》等漢方基礎和史學研究類書籍。
從公司創立、改名到后來的文化宣傳，處處可見石原明參與的記載，這位漢方及醫史學研究者的思想深深影響了上田本人及小太郎公司。他明確提出“顆粒劑的誕生是必然的，具有將來性”。在公司早年創刊的雜志中，他曾多次撰寫文稿，還在家中備好顆粒劑成品，隨時向熟人推薦使用。1967年顆粒劑剛進入保險時，為了擴大宣傳，石原明還專門策劃面向女性的電視節目并親自出場，名為“你的漢方”。該節目圍繞民眾常見病種，在當年4月至7月間多次播出。另外，第二任社長鈴木五郎，也因受石原明的熏陶，成為一名出眾的醫學史愛好者，他曾遍尋日本各地，搜集日本祭奠神農的歷史記錄，并和京都大學醫史學科米田該典教授共同出版《尋訪醫史之跡》一書。當代日本著名醫家山田光胤也評價石原明是“自小太郎漢方制藥公司成立以來，終生為其助力的人物”，并且談到他初次訪問小太郎公司時就感受到了石原明和上田太郎之間志同道合的深厚友誼。
（三）來自漢方名人矢數道明、大塚敬節的支持
矢數道明（1905-2002），出生于茨城縣那珂郡大宮町，1924年從水戶商業學校畢業，但因受到已行醫的長兄矢數格鼓勵，選擇了醫學之路。1930年從東京醫學專門學校畢業后，他正式拜后世派森道伯和矢數格為師。1933年，因弟弟有道患腸傷寒住院，在接受了開業的大塚敬節上門診療后轉危為安，這次的相遇成為矢數道明和大塚敬節交流的契機，兩人之間的聯系逐漸加深，后成為昭和漢方復興的重要合作伙伴。1950年他們共同創立東洋醫學會，矢數道明任第四屆東洋醫學會會長、日本北里東洋醫學研究所的第二代所長，在日本漢方界威望很高。他所撰寫的《漢方處方解說：臨床應用》，以及與大塚敬節等合著的《漢方診療之實際》，至今為止仍是行業內經久不衰的暢銷作品。1979年11月，因其對日本東洋醫學發展做出的突出貢獻，日本醫師會授予其最高優功獎。為了研究醫史文獻，矢數道明還自費籌建了北里東洋醫學研究所醫史學研究部，培育出小曾戶洋及真柳誠兩位一流學者。
1955年夏天，矢數道明在一次要與石原明見面而出席的東京聚會中，初次見到了上田太郎，他描述了對上田的最初印象：“我在旁邊聽了上田的抱負和計劃，這是我頭一次見到他。這是一位40歲出頭的青年實業家，他善于接受別人的意見，渾身洋溢著謙虛和開拓精神，感覺其個性非常直截了當。”不久后他也成為上田家的坐上客，還曾在其家中留宿，這在日本的生活習慣中，如果僅是一般朋友是很難做到的。
矢數道明對顆粒劑這一新生產品，給予了充分支持。從上田的繼任者鈴木五郎和菊谷豊彥兩人對談中可以了解：“當初剛銷售之后，從事漢方診療的先生們并沒有給予很好的評價，好評者只有矢數道明、間中喜雄，以及后來從醫學史角度給我許多幫助的石原明先生。其他從事漢方的人們仍然說‘還是煎劑好啊’。自從得到那樣的贊賞以后，溫知堂矢數醫院的人們，到現在為止都在使用漢方顆粒劑，我非常感謝他們。”矢數道明先生自始至終都在支持這項事業。在當時的處境下，可以想像這對上田太郎本人和公司而言，是多么重要的精神支柱。
在顆粒劑制作過程中，管理者和技術人員也經常向漢方名醫大塚敬節請教，因為他和矢數道明一樣,都具有豐富的漢方應用經驗，是臨床治療權威。大塚敬節（1900-1980），出生于日本高知縣高知市，家族內多人行醫，但他起初并不想承繼家業，高中時選擇高知高等工業學校的采礦冶金科專業，但不久后發現這門學問也非自己所好。加上青年時代酷愛文學，于是高中畢業后轉向能以文科錄取的熊本縣立醫學專門學校（現熊本大學醫學部前身），畢業后返回家鄉工作，1923年父親離世后接管了家族的醫院。1927年，他讀到20世紀日本醫學界“西學中”巨摯、漢方醫學古方派一代宗師湯本求真（1876-1941）的著作后，便拋家舍業專程到東京拜入湯本求真門下，并在東京開設了修琴堂大塚醫院，傾心研究仲景《傷寒論》《金匱要略》，有30余部漢方著作留世。他曾經是顆粒劑成功制作者板倉武的同僚，一起在同愛紀念病院東亞治療研究所工作，后成為1971年日本厚生省成立的漢方生藥制劑調查會4人小組中的重要成員。1980年被任命為日本北里東洋醫學研究所首任所長，這是在日本醫師會會長武見太郎促成漢方顆粒劑進入醫療保險后，始于1972年的規劃，由此可見其中之艱辛。從1938年起，他與矢數道明同為日本漢方復興運動的代表人物，建立東亞醫學協會，創辦《漢方臨床》雜志，成為日本漢方界舉足輕重的人物。1957年還擔任過日本東洋醫學會第三任會長，1978年獲日本醫師會首次授予的最高優功獎。1980年去世，享年80歲。
除關東地區外，上田太郎還和關西地區漢方界許多精英有密切交往，如首次在臨床中應用顆粒劑的細野史郎及其弟子坂口弘、室賀昭三等，這些成員都有非常好的漢方傳承經歷，有的還是日本東洋醫學會創立時的主持或參與者，大多在不同時期擔任過醫學會的會長，每個人在日本漢方界的地位都是至關重要的。他們既有豐富的臨床經驗，又有對漢方醫學發展的遠見卓識。
作為藥物生產企業的管理者，上田與醫學界名人的交流溝通，不僅使公司在漢方理論和臨床應用領域有了堅強后盾，同時使自身思路更加開闊。這些經歷對規劃公司未來遠景十分有益，也為市場銷售打下了良好基礎。
三、上田太郎與漢方藥物界人士的交往
小太郎公司生產現代化漢方藥的目標雖已確立，但實際操作中僅僅依靠自身的力量是難以實現的。因此，與藥物行業專家的交往也十分重要。此時，首先要考慮的是開發什么類型的顆粒劑，這一難題通過山元章平得以解決；與此同時，制作顆粒劑的技術把關，又由木村康一和高橋真太郎全力指導協助；而具體加工過程，則依靠桑野重昭的艱辛努力而獲得成功。
（一）與醫藥知識兼備、學識超群的山元章平之交
山元章平（又名豐治），活躍于藥學界，是一位雖非醫生但學識超群的人物。根據小太郎公司《漢方研究》編輯部蔡宗傑介紹，山元出生于1906年，逝于1977年，享年71歲。1929年畢業于大阪藥學專門學校，幫助父親從事甘草商會的經營。曾師事于湯本求真以及集醫學與儒學于一身的名家、明治時代漢方醫學最后的巨匠淺田宗伯之再傳弟子森田幸門。有這樣的熏陶經歷，山元奠定了良好的漢方基礎。1938年起，他在拓植大學舉辦的漢方醫學講座中學習，又參加“大阪周四會”的聽講，學習時間長達6年半。之后，山元章平搬到大阪市開設南天堂藥房，從1955年開始，他參與多處漢方研究會的成立，如近畿漢方研究會以及日本漢方研究會。關西地區學習漢方者大多出自他的門下，因此他與之后從事漢方研究的著名西醫師、各大學藥學部的研究學者都是至交。同時，山元自身還任近畿大學藥學部講師，常年教授漢方藥學課程，是大阪大學高橋真太郎的同級同學，二人關系十分要好。
山元章平熱衷研究《傷寒論》和《金匱要略》，在選取開發顆粒劑的種類時，他堅持倡導選用二書中的處方。上田太郎采納了他的意見，這或許成為日本漢方顆粒劑中收錄仲景處方數量較多的重要原因。小太郎公司最初選擇處方種類時，也同時聽取了石原明的建議，并收集了日本各地從事銷售工作的專業推銷員的意見。其中一些方劑如梔子柏皮湯還吸收了桑野重昭的想法。另外，在小太郎大阪梅田診療所出診的山本嚴醫師，還提出選用森道伯“一貫堂”中的處方，也得到采納。這些綜合性思考為小太郎公司在實際操作過程中選擇顆粒劑品種奠定了良好的基礎。
在漢方制藥顆粒劑創制時期，山元章平給予從事藥物制作的木村康一和高橋真太郎很多幫助。他還對公司職員進行專業知識教育，并前往銷售產品的藥局、藥店開展學術講演等。他積極創設關西日本漢方交流會，并作為一線講師活躍于廣島、福岡、神戶、名古屋、金澤等地。自1958年始，山元和高橋真太郎一起，每周六應邀至工廠新址中津地區，為小太郎公司員工舉辦專場漢方講座，上田太郎社長每次都帶領所有員工參加學習。
山元章平在漢方普及方面也傾注了極大熱情。除參與講演之外，他還對日本東洋醫學會的發展投入很多精力，如積極介紹會員，每年總會召開時募集資金，自己出資支持，推舉評議員等，在常年堅持不懈中創造了諸多佳績。遺憾的是，他未擔任過東洋醫學會的會長，筆者推測當與他出身于藥學專業、沒有醫生資格相關。有這樣醫藥知識兼備的優秀人才活躍于上田周圍，對推動小太郎公司發展所產生的作用可想而知。
日本小太郎漢方制藥研究
（二）與藥物研究、制作專家木村康一及高橋真太郎之交
為了保證能加工出高質量的產品，上田太郎于1954年開始與大阪大學藥學部的專家接觸，著手開發漢方顆粒劑。此前公司已經研制了紅外線干燥技術，并開發與其他動物生藥合方的制品。同時由大阪大學藥學部副教授高橋真太郎、助手藤井正美著手研究，闡明了公司原有產品蝮蛇制劑的科學依據，分析出其中含有維生素B、人體必需氨基酸等，證實產品具有強身健體等作用。這些成果為顆粒劑開發奠定了較為可靠的基礎。經過深思熟慮后，作為公司的經營者，上田繼續誠懇地邀請這些專家助陣顆粒劑的開發。從技術層面上，為公司的商業銷售邁出了堅實的第一步。
上田的“奶粉說”思維和真誠的品質，想必深深打動了木村康一、高橋真太郎、桑野重昭三位藥物學專家，他們先后加入了顆粒劑研發和制作的隊伍，在劑型開發和技術把關過程中起了決定性作用。三人之間也有著非同一般的學術和人際關系，木村是高橋的指導老師，高橋又是桑野的指導老師，而木村和桑野還共同署名發表多篇文章，三人在開發顆粒劑產品這一點上有著共同的奮斗目標。木村與高橋兩人在從事藥物研究的同時，還忙于臨床工作，而桑野則專注于藥物研發。
木村康一（1901-1989），出生于東京都新宿，1927年畢業于東京帝國大學（即東京大學前身）藥學部。畢業同年留大學醫學部擔任助手，后被派到上海自然科學研究所（日本機構）工作，1937年以《漢藥石斛的生藥學研究》論文獲得博士學位。1950年就任大阪大學教授，1956年后成為京都大學教授，出任大學學術委員會委員，并任自然科學研究部門主任。1961年任日本生藥學會會長，1962年任日本藥學會會長，1963年至1969年，一直在日本最早成立的藥物研究機構⸺國立富山醫科大學和漢藥研究所資源研究部門擔任兼任教授，承擔藥物學講座的職責，是當時非常著名的藥物學研究專家。1965年退休后，木村康一被聘任為該機構的總負責人，即首任和漢藥研究所所長。1969年任名城大學教授，之后又出任東日本園大教授。他著有《藥用植物學總論》《原色日本藥用植物圖鑒》《藥用植物學各論》等多部書籍，在繁忙的工作之余，還完成了《本草綱目》的翻譯工作。木村是一位非常勤奮且長壽的學者，曾發表許多有關生藥研究的論文。
木村自高中時代起便喜歡植物，進入東京大學后拜朝比奈泰彥為師，并受恩師影響，同時學習漢方醫學和針灸學知識。他對日本政府取締漢醫非常不滿，提倡研究漢方藥物學必須同時深入鉆研醫、藥、針三方面內容。更為用心的是，在自學湯本求真的著作《皇漢醫學》一書后，為了進一步研究柴胡湯制劑，還佯裝成患者身份，前往距離大學不遠處湯本求真的診所（東京本鄉親上富士前町）拜訪，之后開啟了反復向湯本求教學習的人生旅程。因此，木村是一位醫藥兼通，并在藥物研究方面成果豐碩的學者。
這樣高水平的學者能被上田結識，并聘請為公司的專家，實屬不易。從紀念冊保留的照片中可以看到，上田經常與木村共餐，二人關系非常親近。另外，1961年8月，小太郎位于大阪附近中津的工廠新址落成慶典時，還專門邀請木村致辭。為了推進漢方顆粒劑研發，木村給小太郎公司提供了最大程度的幫助。更難能可貴的是，他還推薦了高橋真太郎前往助力。
高橋真太郎（1909-1970），畢業于京都藥業大學（現京都藥科大學）。其生平經歷細節難以查找，但可以了解到高橋與木村康一都曾在東京帝國大學接受過朝比奈泰彥教授的指導，后進入當時大阪大學藥學院教授木村康一門下擔任副教授，后升任教授。自1953年起，高橋便承擔生藥學教學任務，授課受到學生的喜愛。他精通藥學史，通過鉆研本草古籍而逐步進入草藥領域，特別是他對附子無毒化處理的技術研究非常出色，這是一種簡單、穩定的滅菌方法，需要通過高壓滅菌器進行熱處理，這一技術后由三和生藥獲得專利權并向市場出售。目前專利雖已過期，但仍然被津村公司應用于附子的加工過程中。此外，高橋還對大黃和蒼術等多種生藥進行過研究。在對中草藥的提取物化過程中，他還積極扶持當時的助手桑野重昭，并將其派往小太郎生物藥物生理學實驗室擔任主任。1955年，高橋曾經撰寫一篇論文，題為《漢方藥物療法的功效》，對西醫學和漢方醫予以比較，并記載有病例和漢方處方。此文在小太郎生藥生理化學研究所成立后，經過補充，延伸成為后來公司的《漢方處方應用法》《漢方顆粒劑手冊》二書。
高橋的弟子中還有著名學者難波恒雄,師生二人曾合作發表論文；自20世紀80年代后期始，中國藥物學界學者曾有多人前往難波恒雄所在的富山大學學習，并成為如今國內的藥物學研究核心力量。遺憾的是，如此有才華的高水平研究者高橋，離世時年僅61歲，尚未達到日本教授的退休年齡。
（三）與技術骨干、顆粒劑研制的最關鍵人物桑野重昭之交
顆粒劑生產制作過程中，最關鍵的實際操作者是原大阪大學藥學部的桑野重昭教授，他于1957年被任命為小太郎生藥生理化學研究所所長。
桑野重昭（1927-2021），其學習經歷不詳。1965年曾以講座講師身份，連續8年在兵庫武庫川女子大學教授生藥學及生藥材料學課程。1972年在大阪大學研究生院負責講授“漢方醫學理論”碩士課程，后升任大阪大學藥學部教授。2003年退休后，被聘任為武庫川女子大學名譽教授。
1957年，小太郎公司在大阪市大淀區建設了中津工廠，開始嘗試制作漢方顆粒劑。當時桑野重昭是作為高橋真太郎教授的助手被推薦而來。在顆粒劑制作初期，迫切需要尋找生藥材原料，于是桑野與上田社長、西伊一郎專務3人，經常一同前往大阪著名的藥材一條街——道修町，在此處他們見到了經營生藥批發的藥劑師山元章平，并商定請他一并參與之后的協作。在《小太郎漢方五十年史》一書中，除前文序言外，書首篇“發刊”部分，在鮮明位置刊登了桑野重昭的文章《回顧漢方顆粒劑的開發》，其中談到了他研制顆粒劑的經過和制作細節。
從選擇原料到藥物分析、加工溶解、干燥提純、濃縮計算，桑野的研究貫穿于顆粒劑制作的所有復雜環節。從湯液的煎出、濾過與濃縮、濃縮后的脫出干燥，其中需要渡過的難關無數，如生藥中淀粉成分過多，煎煮時易導致焦糊的問題；藥物含有精油時如何防止過煮散發，煎煮后為防止過濾物中遺留有效成分而采用的遠心過濾法；濃縮液干燥脫水后有效成分的最大保留，特別是干燥環節的處理等。當時的加工過程除了能參考食品加工技術經驗之外，別無其他，更沒有文獻資料可查，完全依靠自己探索。研究途中，桑野甚至曾對上田社長的開發思路產生過懷疑，因為當時公司的規模和資金都非常有限，難以想象最終會獲得成功。在這段艱辛的努力中，經過不斷摸索，桑野成功地開發出對藥材進行減壓濃縮干燥和真空泡酒沫干燥的方法，取得了杰出的成果。
20世紀60年代，在制作八味丸過程中，為了控制附子的毒性，使之符合政府安全標準，桑野曾經接受高橋真太郎的建議，用烏頭代替附子。在研究過程中，桑野與高橋發生過不少爭執，而這也正是兩人友情深厚的體現。在附子的加工久煮方面，桑野還參考了矢數道明的研究成果，并邀神戶醫科大學病理學第一講座部門副教授森芳茂協助，從組織學角度開展了急慢性毒性試驗，以充分確保藥物使用的安全性。僅附子一味藥的開發時間就長達5年，其中之艱辛顯而易見。
雖然研究過程中有其他人幫忙，但基本上都是桑野本人進行的獨創性開發和加工。沒有他的努力，1957年小太郎公司35種產品的上市銷售是無法實現的。桑野重昭是日本商業銷售顆粒劑產品制作成功最關鍵的人物。在2001年編撰的紀念冊中，他感嘆雖然自己經歷了身心疲憊的16年，但最終還是有了不少收獲。在研制過程中，桑野曾經幾次圍繞干燥技術申請專利，但后來發現還是存在一些技術缺陷，于是在1965年，他再次建議公司將顆粒劑真空泡沫空氣干燥法申請專利，1970年12月終于得到批準，并獲得較高的評價。由于該技術的應用，1975年后，公司產品銷售量大增，當年的增長比率高達48%，有些產品甚至一度供不應求。由此，從1977年開始，小太郎公司決定在石川縣美川町增設新工廠，1978年4月新址落成，典禮參加人員中也有前述的石原明。
桑野重昭不僅有藥物學知識，而且對漢方基礎理論和臨床研究也有較高水平的認識。1997年，他與山本嚴合著《面向醫師·藥劑師的漢方處方基礎和臨床應用》一書，由廣川書店出版，內容非常豐富。2003年任武庫川女子大學教授時，他在日本藥學會學術課創辦的刊物中，發表了關于“《肥滿與漢方藥》之不同看法”，對之前刊載的文章發表了自己的觀點，文中談到實證概念需要理解《黃帝內經》和湯本求真《皇漢醫學》中的認識，并述及《內經》中的氣血理論與吉益南涯氣血水理論的異同；另外，他還談到減肥所應用的防風通圣散，原本用于治療熱病，故在臨床治療時不能應用口訣療法（即肥胖便用防風通圣散、方藥對證的思路），避免出現人體器質性的損害。從這些文章中可以了解，桑野對中醫學基礎知識有較深的理解，并對中日兩國的理論異同有著清晰的認識。
1957年，桑野剛上任生藥生理化學研究所所長時，曾經向上田太郎咨詢，如果這項事業失敗了怎么辦？上田回答：“會讓子女們休學到店里來站柜臺，或用自家的自行車馱上生藥到大阪各地去銷售。”因為被社長這種“即便用盡家中資產也要生產出顆粒劑”的精神所感動，桑野重昭苦戰多年，成功協助上田太郎，使“奶粉說”的夢想變成了現實。
四、醫師會會長武見太郎推進小太郎公司產品入保
1957年，小太郎公司成功研制35種顆粒劑后，如何推進市場銷售成為下一步努力的目標。1958年5月25日，公司在著名雜志《漢方臨床》上刊登了顆粒劑技術制作流程的廣告；同年6月30日，又在《東洋醫學會會志》中刊載了35種顆粒劑的銷售價格。到1959年，顆粒劑生產品種增加為59種。期間公司雖然做出了不少努力，但要得到社會和主流醫生的認可并廣泛應用，道路還是很漫長的。這時在醫藥、政治、社會等領域內頗有人脈和能力的日本醫師會會長武見太郎，發揮了重要作用。
武見太郎（1904-1983），1928年畢業于慶應義塾大學醫學部，之后進入內科教研室擔當助手工作，不久因個性倔強，且與教授見解不同而辭職。1937年，應理化學研究所仁科芳雄（1890-1951，日本現代物理學之父）之邀，擔任附屬診療所所長兼研究員，并在此工作到1950年。在從事理化研究的同時，武見還對當時最先進的心電圖傾注心血。自1938年起，他在東京銀座開設診療所，期間陸續活躍于醫師會中，為此投入了大量精力。經多方努力，武見太郎于1950年擔任了日本醫師會副會長，1957年53歲時升任會長，之后連任此職務13屆，長達25年。在日本歷史上如此資深的會長任職履歷，至今無人打破。1975年71歲時，他又擔任了東亞地區的世界醫師會會長。
在慶應大學醫學部讀書時，武見已開始關注漢方醫學，后來行醫出診，給明治文豪幸田露伴治病時，聞知有關東洋醫學、哲學方面的事，特別是以《傷寒論》為中心的治療學思想，由此眼界大開。1968年，武見太郎經大學同學相見三郎引見，與大塚敬節相識，并于1972年促成了日本著名漢方研究機構——北里東洋醫學研究所的成立。
曾擔任自由民主黨參議院議員、WHO親善大使、現任厚生勞動省大臣的武見太郎次子武見敬三，述及其與父親對話中涉及的日本漢方醫藥內容，以及推進漢方藥物加入日本醫療保險的動機：漢方醫藥以五六世紀左右傳入日本的中國古代經驗醫學為基礎，根據當地氣候和普通人的生活，形成了自己的特色，它一直在為日本民眾的健康服務。但是到了明治時代，政府制定了西醫七科考試制度，要求合格后才能獲得國家醫生資格并取得執業許可。這一措施使得日本的漢方醫走向不幸。但長期以來，漢方已經融入了日本民眾的生活之中，無論政府如何打壓，都無法將其根絕。
武見認為，漢方醫學對人體整體功能的了解，可以彌補西方醫學對人體器官形態認識的不足。醫學應該包含身體健康和精神健康，即指人的身心兩方面。漢方醫學是以整體觀來把握人體，而這正是西醫所缺乏之處，因此他致力于將漢方醫學納入健康保險范圍。武見的個性也非常鮮明，他自青年時代起就具有反抗精神，是少有的無博士學位的開業醫生，這在日本是比較罕見的。由于家庭背景和個人的活動能力，他結識了很多政治家及各界名人，在當時醫療界有非常大的實權和控制力，特別是對醫師會、藥劑師會、牙科醫師會俗稱“三師會”的影響很深。武見任職期間，對主管醫療工作的日本厚生省諸多不滿，據說他常常以非常強勢的態度與政府官員接觸，還屢次發生強烈的爭執，故被冠以“吵架太郎”之綽號，也因此導致后世對其評價褒貶不一。
從發展的角度看，武見是日本歷史上一位非常另類的醫師會會長，他推進了醫藥分家，保證了醫生收入的最大利益，還籌備了日本理化研究所的運營資金。而上田太郎領導下的小太郎公司，從啟動申請到最終得到批準進入醫療保險系統，其過程非常曲折。最終，正是在武見的支持和庇佑下，這一在當時無臨床實驗數據支持情況下開發的漢方顆粒劑，才以特殊方式被強有力地推進了日本以西醫為核心的醫療體系中，可謂是開創性突破。
1927年，日本啟用了健康保險制度；35年后的1961年，開始正式實施全民醫療保險，并對加入漢方制劑的原則進行了探討。當時采用的治療藥物中尚無漢方，客觀上也有一定社會需求。在武見太郎的大力協調下，1967年6月29日，厚生省終于批準了小太郎公司所生產的葛根湯、當歸芍藥散、十味敗毒湯、五苓散、薏苡仁散5類散型顆粒劑，以及薏苡仁散片劑共6種漢方進入醫療保險。這一天，漢方制劑作為醫療保險用藥物，首次公開被政府認可，它是劃時代的歷史記錄。可惜，除當天出版的《官報》中收載有藥物名稱和劑型外，沒有其他文件方式的記錄可尋。目前藥物進入醫療保險的標志是被《藥價基準》一書所收載。關于收入過程，當時擔任小太郎《漢方研究》雜志編輯的蔡宗傑（1925-2011，原籍臺灣，神戶華僑）介紹道：“這件事比較唐突，可能與當時患者群體到厚生省陳情有關。因為沒有漢方藥的藥效分類，葛根湯被等同于西藥的解熱鎮痛劑，完全不合乎常規，也沒有被醫生們使用。但此事引起了武見太郎的注意，他立即致函小太郎，要求予以詳細說明。”
小太郎公司在申請藥物的數量方面也有較為復雜的運作過程，如果將之前開發的幾十種藥物全部提交申請，包括提交臨床試驗數據以及評估費用開支等問題，都是現實中難以克服的挑戰。因此，自1965年開始，上田社長與蔡氏商議，讓他先從中挑選出2到3種標志性顆粒劑，并評估這些產品在臨床上的可行性。蔡氏應上田太郎之邀在小太郎公司工作30余年，主要負責《漢方研究》雜志編撰。當時他選擇了薏苡仁散和十味敗毒散。前方已在3家大學附屬醫院和普通醫院進行了臨床試驗，數據相對完備；而后者只進行了一項臨床試驗，病例數量不足。即便如此，還是一次性批準了5類6種顆粒劑入保。當然，目前尚無資料表明當時一共申請了多少種處方。據桑野重昭回憶說，他完全沒有預料到這些顆粒劑會與其他藥物一起獲得批準。除了北里東洋醫學研究所外，其他著名的漢方研究機構的創立，如近畿大學東洋醫學研究所（1975年成立）和國立富山醫藥大學（1979年成立），也都與武見的努力密切相關。
另外需要說明的是，1967年日本厚生省對藥物分類的項目中尚未單獨列出漢方藥，直到1976年，隨著其他制作公司的增加（如津村等），漢方制劑市場銷售品種增加到43首處方、54種產品，這時才確立了真正的漢方藥物獨立分類項目，使其重新獲得了一定地位。之后各種制藥公司如雨后春筍般出現，政府也逐年增加批準量。至1986年，醫療保險用漢方顆粒劑最終確定為148種（含外用1種），時至今日仍然保持這一數值，其中各方付出的努力不言而喻。
小太郎公司從建立至今，已有72年的歷史，它從一家小型零售商店，經過祖父、父親、女婿、外孫四代人的努力，逐步發展成為在日本漢方顆粒劑銷售體系中占有一席之地的著名公司。雖然其銷售額與后起之秀津村公司無法比肩，但作為日本最早開發、制造、銷售漢方顆粒劑，并開拓使之進入日本醫療保險體系的機構，在漢方藥物發展史上的意義是難能可貴的。
日本小太郎漢方制藥公司工廠
通過考察小太郎公司研制漢方顆粒劑的歷史過程發現，這些業績主要與繼承家業后創立“株式會社上田黑燒屋”（后改名為“小太郎漢方制藥株式會社”），并擔任首任社長的上田太郎相關。他從1946年31歲時起接替父親工作，至1985年70歲離世，近40年的任職，為小太郎公司各方面的發展奠定了基礎，而業界專家學者的支持與幫助也是公司成功的關鍵因素。
顆粒劑的制作思維源于上田太郎的“奶粉說”，這一思路或許源于他與藤平健的交往。他前瞻性地預測了漢方普及后的社會需求，并以此為指導方針，通過積極結交各行各業的朋友，為推進公司發展付出了不懈的努力。
醫學史研究者石原明是上田太郎的至交及引路人，他不僅推動了具有現代思維公司的成立和命名，還全力協助公司的產品宣傳，在雜志中撰稿，并親赴電視媒體創辦講座；同時他還引見了漢方關東名醫矢數道明與上田相識，由此促使小太郎與大塚敬節，以及關西名醫細野史郎、坂口弘等更多優秀臨床名醫的交往，這些當時漢方運動的復興者們，成為支持藥物企業發展的強大動力。由此使顆粒劑制作有了扎實的理論和臨床應用根基，拓展了產品的推廣宣傳途徑，更有益于商業銷售的順行。
開發顆粒劑種類的選擇，得益于學識超群的藥劑師山元章平，他對《傷寒論》《金匱要略方》的鉆研和熱衷，使得張仲景組方成為小太郎公司選方的主要依據，直至后來占據了日本醫療保險用漢方顆粒劑的近一半天下。
與藥學行業專家的密切交往，是上田太郎成功制作顆粒劑的技術保障。京都大學藥學部教授木村康一、大阪大學教授高橋真太郎兩位的鼎力扶持和技術指導，使得顆粒劑的原材料選取和加工有了理論和實踐依據，而擔任小太郎生藥生理化學研究所所長的桑野重昭，在基本無前人經驗可參的情況下，更是傾注心血，歷經奮斗，從關鍵技術方面成功開發出能進入市場銷售的產品。藥學專業專家的通力合作，使得顆粒劑制作從夢想變成現實。
上田人生中還遇到了難得的機遇，即對漢方醫學有卓識高見的醫師會長武見太郞，他任職25年，各方面的權力和政治影響，對日本醫學界大刀闊斧的革新思維，促使厚生省推行醫藥分家、增加開業醫收入等措施，同時借助始于1962年國民醫療保險制度的社會需求，以強有力的手段，將完全沒有臨床實驗數據的5類6種漢方顆粒劑，送進了龐大的醫療保險體系門中。這不僅是小太郎公司的勝利，更是漢方醫藥界的歷史性收獲。
同時，無論是上田太郎交往的名醫專家或者名藥學家，他們或直接拜師，或自學《皇漢醫學》著作，其臨床用藥學術淵源都指向了昭和年間日本漢方醫學復興運動先驅——湯本求真。
遺憾的是，杰出的漢方先人已逝，現代日本醫學界鮮有與其媲美者。這或許是在歷史長河中，日本為助陣中國醫學為首的東方醫學繼續興盛而做出的一段艱辛探索。
（本文首刊于《中醫藥文化》2024年第4期，原題為《日本小太郎公司研制漢方顆粒劑歷史過程考察》。澎湃新聞經授權發布，原文注釋從略，現標題為編者所擬。）
